在上一集中，愛麗絲（米拉·喬沃維奇MillaJovovich飾）救出了被冷凍的同伴們，眾人在離開之際卻被趕來的雇傭兵趕盡殺絕。T病毒使紅皇后（MeganCharpentier飾）的程序發生了錯誤，變得殘暴嗜血的她想要殺死最后的人類毀滅地球。唯一能夠阻止紅皇后的只有愛麗絲一人。而此刻，失去了能力的愛麗絲卻被保護傘公司囚禁在位于海底的秘密基地中。威斯克（肖恩·羅伯茨ShawnRoberts飾）通過病毒侵入了保護傘公司的系統，他放走了愛麗絲并告訴她，她是人類最后的希望，而為了拯救人類，他們必須冰釋前嫌共同抵抗更強大的敵人。愛麗絲遇見了保護傘公司的前員工艾達王（李冰冰飾），兩人一路上奮勇殺敵結下了深厚的友誼。同時，愛麗絲舊日的戰友們也組成了一個小分隊，從外向內進行突圍。保護傘公司在海底建造了逼真的模擬城市，并使用克隆人作為T病毒的實驗對象，為了抵達出口，愛麗絲一行人必須穿越東京、紐約、華盛頓和莫斯科四座城市，而每座城市中，都有屬于它的喪尸們在蠢蠢欲動。