《降龍神掌蘇乞兒2》講述大清年間，偏遠的臨江縣兩任縣令接連被蟒蛇所害，人心惶惶。御前侍衛蘇乞兒與鐵橋三臨危受命，前往臨江縣徹查蟒蛇殺人案。二人抵達后發現當地盛行祭拜蟒神，百姓在恐懼中陷入水深火熱。孤立無援之際，他們選擇加入丐幫隱藏身份展開調查。隨著案情深入，鐵橋三因情感糾葛陷入迷惘，蘇乞兒則遭神秘藥物"極樂丸"侵蝕心智。最終二人憑借對正義的信念突破困境，在與幕后黑手青蟒教主及其操控巨蟒的陰謀展開生死對決后，以降龍神掌與鐵橋三絕技合力挫敗反派，終結了這場持續多年的恐怖統治。