劇情延續(xù)前作《活死人歸來(lái)4》，朱利安與幸存者逃離大墓地后，意外在隱秘房間發(fā)現(xiàn)標(biāo)注"Trioxyin-5"的金屬化學(xué)筒。眾人將樣本交予科迪分析時(shí)，科迪私自隱瞞該物質(zhì)可提煉新型毒品的事實(shí)，在暗中將混合制劑偽裝成普通藥物向校園擴(kuò)散。隨著萬(wàn)圣節(jié)臨近，染毒學(xué)生在幻覺(jué)與致幻劑雙重作用下產(chǎn)生變異，逐漸轉(zhuǎn)化為嗜食人腦的活死人群體。節(jié)日當(dāng)天街頭擠滿裝扮者時(shí)，變異個(gè)體已與正常人類在外形上完全無(wú)法區(qū)分。被毒品激活的Trioxyin-5病毒通過(guò)血液接觸加速傳播，活死人借節(jié)日狂歡形成規(guī)模化圍獵態(tài)勢(shì)，小鎮(zhèn)陷入集體性認(rèn)知混亂與生存危機(jī)。