鬼臉殺手仍在繼續他的殺戮，這一次跟隨上部的幸存者Sam等人離開伍茲伯勒，前往紐約市展開新的追獵。女記者Gale與《尖叫4》的幸存者Kirby加入這場對抗，眾人試圖通過合作揭開連環兇案真相。隨著更多同伴在公寓、街道等地遭遇血腥屠戮，調查發現新殺手仍受前作事件遺留的創傷影響，并試圖以極端方式終結殺戮循環。最終對決中，Sam為保護妹妹Tara選擇直面殺手，在與幽靈面具殺手的搏殺中同歸于盡，而Gale等人通過精準反擊擊退了最后幸存的兇手。這場跨越兩代幸存者的殺戮以血色黎明收場，留下滿地狼藉與未完全消散的陰霾。